EPRODISATO (FIBRILLEX) UN NUEVO FARMACO PARA EL TRATAMIENTO DE LA AMILOIDOSIS.



La amiloidosis es una enfermedad infrecuente, caracterizada por depósito de fibrillas de amiloide en los espacios extracelulares de diversos órganos y tejidos; condicionando alteraciones funcionales y estructurales según la localización e intensidad del depósito. Amiloide: Proteína autóloga, fibrilar, estructura molecular terciaria en disposición B-plegada. Propiedades: insoluble y resistencia a proteólisis.

Tres grandes grupos de fibrillas amiloideas:
Fibrillas AL (Amiloid Ligth chain), derivada de las células plasmáticas y que contiene cadenas ligeras de inmunoglobulina (Amiloidosis primaria).
Fibrillas ATTR (Transtiretin), derivada de forma mutante de pre-albúmina transportadora de tiroxina y retinol (Polineuropatía amiloidea familiar).
Fibrillas AA (Amiloid Asociated protein), es una proteína no inmunoglobulina sintetizada por el hígado (SAA) (Amiloidosis secundaria).

Clasificación de la amiloidosis:
Amiloidosis de cadenas ligeras (AL): la más frecuente; aparece en la amiloidosis primaria idiopática y en la amiloidosis asociada a mieloma múltiple.
Amiloidosis por amiloide A (AA): es la amiloidosis secundaria o reactiva, como complicación de una enfermedad crónica de base, infecciosa o inflamatoria.
Amiloidosis heredofamiliares: varios tipos heredados de forma autosómica dominante.
Amiloidosis en relación con la hemodiálisis crónica (AB2M).

Causas frecuentes de amiloidosis AA:
Artritis reumatoide.
Espondilitis anquilosante.
Fiebre Mediterránea Familiar (FMF).
Infecciones crónicas: TBC, osteomielitis, etc.
Artropatía psoriásica.
Enfermedad de Crohn.
Neoplasias: carcinoma de células renales, Enf de Hodgkin, enfermedad de Castleman.
Amiloidosis AA:
Los procesos inflamatorios, a través de los macrófagos conducen a un aumento en la liberación de interleuquina I, estimulando esta la síntesis de SAA (reactante de fase aguda) por el hígado.
SAA es normalmente degradada hacia productos solubles por la acción del sistema monocito-macrófago asociado a estearasas.
Los individuos que tienen la incapacidad de metabolizar la SAA en forma apropiada favorecerían la generación de moléculas insolubles AA

Clínica:
Riñón: proteinuria, síndrome nefrótico e insuficiencia renal. Trombosis de las venas renales cuando se asocia a síndrome nefrótico.
Hígado: hepatomegalia, elevación de FA.
Piel: pápulas céreas elevadas.
Corazón: ICC, cardiomegalia, miocardiopatía restrictiva, arritmias.
Aparato digestivo: macroglosia, obstrucción o ulceración GI, hemorragias, pérdida de proteínas o alteración de motilidad esofágica.
Articulaciones: depósitos peri articulares de amiloide, edema dorsal de los dedos, signos de almohadillado del hombro, artritis simétricas
Sistema nervioso: neuropatía periférica, hipotensión postural, demencia tipo Alzheimer, síndrome del túnel del carpo (AL y AB2M).
Respiratorio: obstrucción de vía aérea, SAOS, infiltrado intersticial con patrón restrictivo o pleuritis.
Hematológicos: alteración en la síntesis de factores de coagulación.
Endocrinos: infiltración de tiroides y suprarrenales (tiroiditis, Enf. de Addison).
Oculares: opacidad amiloide en cuerpo vítreo y deformidad en los bordes pupilares.

Diagnostico:
Sospecha clínica.
OJO!! Macroglosia + sd del túnel carpiano.
Biopsia: muestra de grasa subcutánea abdominal: tinción rojo de congo (+) en 80%. Si negativa: biopsia rectal o del órgano afecto.
Buscar discrasia de células plasmáticas (inmunoelectroforesis en sangre y orina) y biopsia de médula ósea.
Buscar mutación de transterrina.
Sospechar AL cuando las anteriores se hayan descartado, con fallo renal o enf. Inflamatoria crónica

Pronóstico:
Depende del tipo de amiloidosis y de la afectación orgánica.
Promedio de supervivencia en AL: 12 meses.
Supervivencia en la AA: 20 meses.
Desfavorable cuando debuta con MM o que presenta inicialmente ICC.
Riesgo de desarrollar leucemias y SMD: 5%
Principales causas de muerte: IR, fallo cardiaco, infección, perforación o sangrado intestinal (en orden de frecuencia).

Tratamiento:
Depende de la enfermedad de base.
AL: asociada a MM; melfalán y prednisona. Transplante de células progenitoras y fármacos IS (IDOX, yododoxirrubicina, unida al amiloide facilita su reabsorción).
AA: Enfermedad subyacente (AR: agentes citotóxicos; infecciones crónicas: antibióticos):
- mejoría en la función renal y descenso de proteinuria
- resolución parcial en el depósito amiloide
- disminución en la concentración de SAA
Heredofamiliares: Consejo genético y transporte hepático.
FMF: Colchicina.

Dianas de tratamiento de la amiloidosis:
Disminución de la producción de proteína precursora a través de suprimir la respuesta inflamatoria: clorambucil y anti-TNFalfa (AR y espondiloartropatías). Eprodisato.
Estabilizar la estructura nativa, evitando la formación beta: diflunisal en amiloidosis familiar.
Actuar a nivel del depósito amiloideo.

Líneas de investigación sugieren el papel de los glucosaminoglicanos, como el sulfato de heparina, en la patogenia de la amiloidosis. Interacción entre las proteínas amiloides y los glucosaminoglicanos favorecería el ensamblaje fibrilar, la estabilización del amiloide contribuyendo a su depósito y al desarrollo de la enfermedad. El eprodisato (Fibrillex) pertenece a una nueva clase de compuestos diseñados para dificultar las interacciones entre las proteínas amiloidógenas y los glucosaminoglicanos e inhibir así la polimerización de las fibrillas amiloides y su depósito en los tejidos.

Estudio publicado en el NEJM:

Métodos:
Ensayo multicéntrico, aleatorizado y doble ciego. Objetivo: evaluar la eficacia y la seguridad del eprodisato en los pacientes con amiloidosis AA y afectación renal. Asignaron aleatoriamente a 183 pacientes de 27 centros a recibir eprodisato o un placebo Duración: 24 meses. El criterio de valoración primario: evaluación de la función renal o la muerte. Empeoramiento de la enfermedad: duplicación de la cifra de creatinina sérica, disminución del aclaramiento en un 50% o más, progresión a nefropatía terminal o la muerte.

Resultados:
Empeoramiento de la enfermedad: (27%) eprodisato y (40%) placebo (p=0,06).
Tasas medias de disminución en el aclaramiento de creatinina: 10,9 y 15,6 mL/min/1,73 m2/año en los que recibieron eprodisato y placebo, respectivamente (p=0,02). El fármaco no influyó de forma significativa sobre la progresión a nefropatía terminal ni sobre el riesgo de muerte. La incidencia de acontecimientos adversos fue similar en los dos grupos.

Conclusiones:
El eprodisato ralentiza el deterioro de la función renal en la amiloidosis AA.
No obstante se necesitan más estudios para generalizar resultados, así como valorar sus efectos en la AL y formas familiares. Nuevas líneas de investigación en modelos animales: fibratos, terbutalina.., actuar a nivel de su producción, inhibición de la interacción entre el SAA y el receptor, anticuerpos anti-amiloide para imnunización pasiva, etc

Realizado por la Dra. Laura Martin Gonzalez.

TOMADO DE NEJM.BLOGSPOT.COM