MUTACIONES EN EL EXON 12 DEL JAK2 EN LA POLICITEMIA VERA



La policitemia vera es debida a un exceso de sensibilidad a la eritropoyetina de los precursores de la medula ósea. A diferencia de las poliglobulias secundarias, no hay exceso de eritropoyetina en sangre. La Policitemia Vera (PV): consta de dos fases: fase de mieloproliferación (aumento de serie roja) y una fase posterior de fibrosis de la medula ósea. La PV aparece sobretodo en varones jóvenes y es de causa desconocida.

La primera fase, se caracteriza por signos y síntomas derivados de la hiperviscosidad sanguínea, hipermetabolismo, hemorragias y trombosis. Suele cursas con esplenomegalia y hepatomegalia. Destaca: Aumento del numero de hematíes (VCM disminuido), Leucocitosis (a expensas de neutrofilos: aumento de fosfatasa alcalina), Disminución de eritropoyetina y aumento de vitamina B12, Trombocitosis. En medula ósea: hiperplasia de las tres series (sobretodo de la serie roja).

El diagnostico se realiza según unos criterios mayores (aumento de masa eritrocitaria, saturación de oxigeno >92% y esplenomegalia) y unos criterios menores (trombocitosis, leucocitosis, fosfatasa alcalina aumentada y aumento de vitamina B12). El diagnostico se realiza cuando se cumplen los tres primeros o dos mayores con al menos dos menores.

En la fase de metamorfosis, se produce una desaceleración en la producción de células (se puede llegar a producir anemia) y existe una tendencia a fibrosis medular. Se le conoce también como PV gastada. En ocasiones se produce una transformación en leucemia aguda. Con respecto al pronóstico: la vida media sin tratamiento es de dos años y con tratamiento unos 10 años. Es una enfermedad incurable. La causa de muerte mas frecuente es la trombosis. Sobre el tratamiento, se pueden realizar sangrías para intentar mantener un hematocrito de aproximadamente 45%. Cuando es muy sintomática se puede ofrecer medicación antitrombótica y quimioterapia (hidroxiurea, interferon, analgrelide), teniendo en cuenta el riesgo elevado de transformación a leucemia.

La mutación V617F en el gen de la tirosincinasa JAK2 está implicada en la génesis de algunos síndromes mieloproliferativos crónicos (SMP) como la policitemia vera (PV), la trombocitemia esencial (TE) y la mielofibrosis (MF) idiopática. Se produce una sustitución de fenilalanina por valina (V617F).La mutación del gen produce una sobreproducción de las células en la medula. JAK2 funciona normalmente como un interruptor molecular que activa la proliferación de células sanguíneas rojas en respuesta a eventos tales como pérdida de sangre. Así que, se esperaría que la activación anormal del gen para JAK2 lleve a una enfermedad mieloproliferativa. El descubrimiento de la mutación característica tendrá valor de diagnóstico para distinguir las enfermedades mieloproliferativas. Esta mutación se detecta por medio de PCR en el 95% de los pacientes con PV. En la mielofibrosis idiopática y la trombocitemia esencial se detecta en un 60% aproximadamente. Un fármaco que inhiba la tirosinaquinasa JAK2 podrá inhibir el crecimiento de las células con el gen JAK2 mutado. Estamos especulando del futuro, pero hay que tener que ya existen fármacos inhibidores de tirosinquinasas que se utilizan para el cáncer. No está clara la base molecular de dichos trastornos mieloproliferativos en los pacientes sin la mutación V617F.

Resumen del articulo publicado en el New England Journal of Medicine:

Métodos Buscamos mutaciones nuevas en los miembros de las familias génicas del JAK y del STAT (transductor de señal y activador de la transcripción) en pacientes con policitemia vera o eritrocitosis idiopática sin la mutación V617F. Las mutaciones se caracterizaron bioquímicamente y en un modelo murino de trasplante de médula ósea.

Resultados Identificamos cuatro mutaciones somáticas de ganancia funcional que afectaban al exón 12 del JAK2 en 10 pacientes que no presentaban la V617F. En los que tenían la mutación del exón 12 del JAK2 se observó eritrocitosis aislada y que su médula ósea tenía una morfología característica, y en varios de ellos se constataron también niveles séricos de eritropoyetina reducidos. Era posible cultivar colonias eritroides a partir de sus muestras de sangre en ausencia de eritropoyetina exógena. Todas esas colonias eritroides eran heterocigotas para la mutación, en tanto que en la mayoría de los pacientes con policitemia vera con resultados positivos para la V617F se producían colonias homozigotas para la mutación. Las células BaF3 que expresaban el receptor de eritropoyetina murino y también presentaban mutaciones en el exón 12 podían proliferar sin interleucina 3 añadida. También mostraban un aumento de la fosforilación del JAK2 y las cinasas 1 y 2 extracelulares reguladas en comparación con las células transducidas por el JAK2 natural o el JAK2 con V617F. Tres de las mutaciones del exón 12 incluían una sustitución de la leucina por lisina en la posición 539 del JAK2. Dicha mutación originaba un fenotipo mieloproliferativo, con eritrocitosis, en un modelo murino de trasplante de médula ósea retrovírica.

Conclusiones Las mutaciones en el exón 12 del JAK2 definen un síndrome mieloproliferativo característico que afecta a los pacientes con diagnóstico de policitemia vera o de eritrocitosis idiopática.

TOMADO DE NEJM.BLOGSPOT.COM